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Les Syndromes Drépanocytaires Majeurs (SDM)
Les SDM sont des maladies génétiques de l’hémoglobine, de transmission autosomique récessive, caractérisés par la présence d’hémoglobine S, résultant d’une mutation du 6ème codon du gène codant pour la chaîne Bêta-globine (bêta 6 Glu->val).
En France on estime à environ 15 000 le nombre de sujets atteints de SDM, qui désignent outre la drépanocytose homozygote SS (forme la plus fréquemment rencontrée), les doubles hétérozygoties associant HbS et une autre anomalie de l’hémoglobine (HbSC et bêta-thalasso-drépanocytose). En France, environ 400 nouveaux cas par an sont diagnostiqués par le dépistage néonatal et il s’agit de la maladie génétique la plus fréquemment dépistée à la naissance.
Les porteurs de la mutation à l’état hétérozygote ne sont pas malades et sont identifiables par des tests biochimiques simples permettant ainsi des stratégies de prévention.
Les SDM se traduisent d’une part par une anémie hémolytique chronique, d’autre part par des crises douloureuses vaso-occlusives répétées. Ces dernières sont déclenchées par la polymérisation de l’hémoglobine S anormale en situation d’hypoxie, qui déforme les hématies et provoque une obstruction des petits vaisseaux. Les crises vaso-occlusives (CVO) osseuses nécessitent souvent le recours aux antalgiques de palier III (Morphine). Des phénomènes vaso-occlusifs peuvent aussi se produire dans d’autres organes ou tissus : rein, rate, poumon, rétine, corps caverneux et cerveau notamment.
- De 3 mois à 5 ans les infections invasives à germes encapsulés en particulier à pneumocoque constituent la première cause de mortalité, les anémies aiguës par séquestration splénique étant la seconde cause de décès. Le dépistage néonatal (national depuis 1999) conduisant à la mise en place avant le 3ème mois de vie de mesures préventives extrêmement efficaces (antibiothérapie orale préventive au long cours par Oracilline, vaccination anti Pneumococcique, éducation des parents) a permis de diminuer la mortalité au cours des premières années de vie à 1 % des enfants.
- De 5 à 15 ans, les crises vaso-occlusives douloureuses, représentent le principal motif d’hospitalisation, les CVO pulmonaires la seconde cause. Leur prise en charge reste très difficile, et le contrôle en particulier de la douleur reste souvent insuffisant, malgré les progrès réalisés dans ce domaine. En l’absence de prévention, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) cliniques concernaient plus de 10% des enfants, et plus du double si l’on tient compte des AVC infracliniques qui retentissent sur les performances cognitives des patients. Le dépistage systématique de la vasculopathie cérébrale est possible par doppler trans-crânien, avant la survenue d’AVC. En cas de doppler pathologique un traitement préventif des AVC par échanges transfusionnels au long cours est mis en route. Ces progrès ont permis de diminuer significativement la survenue des AVC chez les enfants drépanocytaires, à moins 2%.
À l’âge adulte viennent s’ajouter les complications dégénératives de la maladie générant un handicap chronique fonctionnel ou sensoriel: ostéonécrose, insuffisance rénale, rétinopathie, ulcères de jambe chroniques, hypertension artérielle pulmonaire. En dehors des décès liés au retentissement viscéral chronique de la drépanocytose, les CVO aiguës restent la principale cause de décès, traduisant l’extrême complexité de la prise en charge de ces patients.
Par ailleurs, les grossesses chez les femmes drépanocytaires sont à risque élevé de complications pour l’enfant et la mère, et nécessitent une prise en charge spécifique.
Deux options thérapeutiques permettent d’améliorer la maladie sans la guérir :
l’Hydroxycarbamide, agent cytotoxique utilisé depuis 1995, réduit de moitié la fréquence des CVO et des transfusions. Sa toxicité à très long terme est mal connue (carcinogénèse, fertilité). Ce médicament prévient, au moins en partie, la survenue des complications dégénératives de la maladie et est maintenant prescrit de plus en plus tôt chez l’enfant.
Les échanges transfusionnels au long cours abaissent de manière significative le risque de survenue ou de récidive d’AVC. Ils sont efficaces pour le traitement des autres complications drépanocytaires (CVO, syndrome thoracique aigue et défaillances sévères d’ d’organe aiguës ou chroniques) mais leur utilisation reste limitée par le risque de complications telles que l’allo immunisation et la surcharge martiale secondaire. Les échanges transfusionnels automatisés (érythraphérèses) sont les plus performants (meilleure efficacité, pas de surcharge martiale et moins de risque de complication aiguë), mais cette technique n’est pas disponible partout en France, et on a alors recours aux échanges manuels.
La seule thérapeutique curative reste la transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec plus de 1000 greffes réalisées dans le monde dont plus de 200 en France. La greffe reste réservée aux formes sévères de drépanocytose. Son taux de succès est excellent lorsqu’elle est pratiquée chez l’enfant à partir d’un frère ou d’une sœur HLA-identique. Le premier patient traité par thérapie génique a été rapporté en 2017.