Il existe près de 7.000 maladies rares,  soit près de 3 millions de patients en France et 300 millions dans le monde. La maladie rare est définie par une fréquence de moins d’un cas pour 2000 personnes. À l’AP-HM, pour prendre en charge ces patients, 87 centres sont répartis dans les services et accueillent plus de 50 000 patients par an. Tous les mardis, la plateforme d’expertise maladies rares de l’AP-HM partage avec vous les actions réalisées à l’hôpital : publications scientifiques, participations à une étude, présentations de centres ou d’événements, paroles de patients ou de soignants, etc. C’est une façon de mettre en valeur et faire connaître le travail remarquable des professionnels de santé pour accueillir et aider au mieux les patients et les familles touchés par les maladies rares. Suivez-nous sur notre site internet ou notre page LinkedIn

Dans une publication récente dirigée par le Pr Frédéric CASTINETTI, une analyse de la littérature scientifique a permis de mettre à jour les recommandations pratiques concernant le traitement médical du syndrome de Cushing. Cette analyse aborde les indications thérapeutiques, les mécanismes d’action des médicaments, leur efficacité, les doses recommandées, leur profil de sécurité ainsi que les perspectives futures.

Le syndrome de Cushing : une maladie hormonale grave

Le syndrome de Cushing (SC) est une pathologie hormonale provoquée par une élévation persistante du taux de cortisol dans le sang. Produite par les glandes surrénales, le cortisol est une hormone stéroïde essentielle qui joue un rôle crucial dans l’organisme notamment en jouant sur le métabolisme, la réponse immunitaire et le rythme circadien (cycle jour/nuit)

Les personnes atteintes de SC présentent souvent différents symptômes, notamment :

- Des changements physiques tels qu’une accumulation excessive de graisse au niveau du haut du corps.

- De l’hypertension artérielle

- Des troubles psychiques comme de la dépression et des changements d’humeur.

- De l’ostéoporose (diminution de la densité osseuse)

L’hypercortisolisme, ou l’augmentation de cortisol dans le sang peut avoir deux origines :

• Exogène : lorsqu’elle est provoquée par un traitement prolongé aux glucocorticoïdes,

• Endogène : lorsqu’elle résulte d’une production excessive de cortisol par l’organisme lui-même.

Le SC endogène est rare, avec une incidence mondiale estimée entre 1,8 et 4,5 cas par million d’habitants et par an.

- Environ 60 % des cas sont dus à une tumeur de l’hypophyse. Cette petite glande située à la base du cerveau produit alors trop d’ACTH, une hormone qui stimule les glandes surrénales ce qui induit une surproduction de cortisol. Dans ce cas, on parle de maladie de Cushing.

- Dans 30 % des cas, le problème vient directement des glandes surrénales qui produisent trop de cortisol.

- Enfin, environ 5 % des cas sont dus à une tumeur située ailleurs dans le corps (en dehors de l’hypophyse) qui produit aussi de l’ACTH. On appelle cela un syndrome de Cushing ectopique.

L’équipe du centre maladies rares de la surrénale de l’AP-HM

En collaboration avec des équipes espagnoles, allemandes et anglaises, le Pr CASTINETTI, chef du service d’Endocrinologie, diabète, maladies métaboliques et nutrition à l’APHM (hôpital de la conception) et responsable du centre de compétence des maladies rares de la surrénale (MRS) de l’AP-HM a coordonné une étude bibliographique sur les principales indications pour le traitement médical dans le SC. Ils ont notamment détaillé les mécanismes d'action, l’efficacité, les doses recommandées et la sécurité des médicaments actuellement disponibles, ainsi que les traitements potentiels à venir. Cette étude a été publiée dans le journal Endocrine Reviews.

Le traitement médical : une nécessité fréquente

La chirurgie est le traitement de référence pour toutes les causes de syndrome de Cushing. La radiothérapie, généralement utilisée en seconde intention, survient habituellement lorsque la chirurgie n'est pas réalisable, ou lorsque la tumeur risque de récidiver du fait d'un caractère malin.

Toutefois, un traitement médical est nécessaire pour une grande proportion de patients atteints du syndrome de Cushing notamment :

- Avant l'opération dans les cas d'hypercortisolisme sévère

- Lorsque la chirurgie a échoué, en attendant les effets des techniques de radiothérapie

- Lorsque des métastases sont présentes.

Les principaux objectifs du traitement médical sont de normaliser la sécrétion de cortisol afin de diminuer les symptômes cliniques, d’améliorer la qualité de vie et de réduire la mortalité.

Actuellement, trois groupes de thérapies médicales sont utilisés :

1- les inhibiteurs de la stéroïdogénèse surrénalienne qui bloquent la sécrétion de cortisol : kétoconazole, lévokétoconazole, métyrapone, osilodrostat, mitotane et étomidate,.

Ces traitements peuvent être efficaces rapidement, soit en monothérapie, soit en combinaison. Ils peuvent être administrés selon une approche de titration (ajustement de la dose quotidienne pour normaliser les niveaux circulants de cortisol) ou selon une approche de blocage et remplacement (supression totale de la production endogène de cortisol, suivie d'une supplémentation en glucocorticoïdes).

2- les médicaments modulant la sécrétion d'ACTH hypophysaire : pasiréotide et cabergoline

3- les médicaments bloquant les récepteurs périphériques des glucocorticoïdes : mifepristone (n’est pas accessible en France dans cette indication)

D’autre part, des traitements médicaux en développement ciblent les voies de signalisation hypophysaires, l'ACTH ou son récepteur surrénalien, ou la conversion du cortisol à partir de la cortisone par la 11ßHSD1.

Importance de l’approche individualisée

Les auteurs insistent sur le fait que le choix du traitement doit être personnalisé. Il doit prendre en compte de nombreux facteurs comme le sexe, l'âge, la sévérité de l'hypercortisolisme, les comorbidités ainsi que les effets secondaires potentiels. De plus, des considérations pratiques telles que l'approbation des médicaments, leur disponibilité et leur coût, doivent également être prises en compte. Certaines questions peuvent aider à déterminer à la fois l'approche thérapeutique (titration vs blocage et remplacement) ainsi que le type de médicament.

Le diagnostic précis et précoce, ainsi qu’un traitement adapté, sont en effet essentiels pour réduire les complications et améliorer la qualité de vie des patients.

D’autre part, les auteurs rappellent que les patients doivent être systématiquement informés des signes et symptômes de l'insuffisance surrénalienne lors de l'utilisation de médicaments abaissant le cortisol.

Conclusions

Le syndrome de Cushing nécessite une prise en charge complexe et individualisée.  Les traitements médicaux, bien que souvent nécessaires, doivent être adaptés à chaque patient. En outre, les avancées dans le développement de nouveaux médicaments ciblant des mécanismes spécifiques pourraient offrir de nouvelles options thérapeutiques prometteuses.

Un grand merci au Pr Castinetti et à ses équipes pour leur engagement continu et leur travail précieux visant à améliorer la prise en charge des patients atteints de ce syndrome !

Plus d’informations :

Lien vers la publication

Fiche du centre MRS

Le service du Pr Castinetti est le 1^e centre en nombre d’inclusions à l’échelle européenne pour un protocole de phase 2 sur une nouvelle modalité de traitement dans la maladie de Cushing (Lundbeck, Anticorps anti ACTH). Le Pr Castinetti, est l’investigateur principal pour le Centre)

Un nouvel essai de phase 2/3 (Crinetics) pour une nouvelle approche thérapeutique dans la maladie de Cushing va ouvrir dans le service (Pr castinetti, investigateur coordonnateur France, en lien avec le Centre d’investigation clinique de l’AP-HM).