Dans une revue récente coordonnée par le Professeur Sophie BELIARD, les auteurs font le point sur les nouveaux traitements de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) et rappellent les signes d’alerte auxquels doivent être attentifs les cardiologues et les médecins généralistes.

Le cholestérol dans l’organisme : un équilibre vital

Le cholestérol est un lipide indispensable au bon fonctionnement de l’organisme. Il fait partie intégrante des cellules et joue un rôle clé dans de nombreux processus biologiques. Dans le sang, il ne circule pas librement mais grâce à deux types de transporteurs :

• Les LDL (lipoprotéines de basse densité) : elles transportent le cholestérol vers les cellules. Si elles sont trop nombreuses, le cholestérol excédentaire peut se déposer dans les parois des vaisseaux, formant des plaques qui les bouchent progressivement. Ce phénomène s’appelle « athérosclérose » et peut être à l’origine de maladies cardiovasculaires.  Le cholestérol associé au LDL, aussi appelé LDL-cholestérol, est communément nommé « mauvais cholestérol ».

• Les HDL (lipoprotéines de haute densité) : elles récupèrent le cholestérol en excès dans le sang et le ramènent au foie pour qu’il soit éliminé. Elles jouent ainsi un rôle protecteur contre l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires. Le cholestérol transporté par les HDL, ou HDL-cholestérol, est communément appelé « bon cholestérol ».

Maintenir un équilibre des concentrations de cholestérol est donc crucial pour la santé cardiovasculaire et le bon fonctionnement de l’organisme.

L’hypercholestérolémie familiale et les risques cardiovasculaires

L’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) est une maladie génétique rare qui touche environ 1 personne sur 300 000. Les sujets atteints de cette pathologie présentent des mutations génétiques qui entraînent un défaut d’élimination du « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol). Une grande partie de ces mutations génétiques affecte le fonctionnement du récepteur au LDL (LDLR), qui permet l’entrée du LDL-cholestérol dans les cellules du foie, organe dans lequel le cholestérol est éliminé. Mais il existe aussi d’autres mutations génétiques à l’origine d’HoFH, qui altèrent d’autres acteurs en charge de l’élimination du cholestérol (ApoB, PCSK9, ApoE, LDLRAP1).

Le défaut d’élimination du LDL-cholestérol entraîne des concentrations de LDL-cholestérol très élevées dans le sang dès la naissance, à l’origine d’une athérosclérose grave et précoce, entraînant un haut risque cardiovasculaire si la maladie n’est pas prise en charge.

Chez les personnes atteintes, le cholestérol élevé s’accumule rapidement dans les artères, ce qui peut entraîner des maladies cardiovasculaires dès l’âge de 3 ans dans les formes les plus sévères en l’absence de traitement. Le cœur peut aussi être touché directement : la valve aortique, qui régule le passage du sang, peut se rétrécir très tôt, nécessitant souvent une chirurgie pour la remplacer. Dans certains cas, les artères coronaires sont affectées, ce qui peut obliger à réaliser un pontage coronarien et expliquer les risques de décès soudains chez les enfants ou jeunes adultes atteints d’HoFH.

Affilié à la filière maladies rares endocriniennes FIRENDO et coordonné par le Pr Sophie BELIARD, le Centre d'Expertise des Dyslipidémies Rares (CEDRA) de l’AP-HM offre une prise en charge spécialisée tant pour les adultes (sous la direction du Pr BELIARD) que pour les enfants (sous la direction du Pr Rachel REYNAUD) souffrant de pathologies rares liées aux lipides, notamment d’HoFH.

Photo d’équipe du centre coordonnateur CEDRA de l’AP-HM

Dans une publication récente, le Pr Sophie BELIARD, le Dr Antonio GALLO, responsable du centre de compétence CEDRA à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, et le Pr Franck BOCCARA, cardiologue à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, font le point sur les nouveaux traitements de l’HoFH, soulignent les signes cliniques à surveiller et rappellent les signes d’alerte auxquels doivent être attentifs les cardiologues généralistes.

Les traitements traditionnels souvent insuffisants

Depuis l’émergence des traitements hypolipémiants, c’est-à-dire des médicaments abaissant la concentration de LDL-cholestérol, la survie des patients atteints d’HoFH s’est nettement améliorée. Ces médicaments sont représentés par les statines, l’ézétimibe, et les inhibiteurs de PCSK9. Chez les patients atteints d’HoFH, il est nécessaire de cumuler ces différentes options thérapeutiques, car les concentrations de LDL-cholestérol sont très élevées.

Une autre option de prise en charge permettant de diminuer ces concentrations est l’aphérèse des lipoprotéines. Il s’agit d’une technique qui élimine le cholestérol directement du sang à l'aide d’une machine, et qui permet de réduire la concentration de LDL-cholestérol de 30 à 40 %. Mais cette procédure est invasive, coûteuse et n’est disponible que pour une minorité de patients dans le monde. D’autre part, pour être efficace, les patients atteints d’HoFH doivent faire des séances toutes les semaines ou tous les 15 jours, ce qui peut être très contraignant pour leur qualité de vie.

Cependant, chez les patients atteints d’HoFH, la prise en charge reste très complexe : les traitements traditionnels ne parviennent pas toujours à réduire suffisamment le cholestérol, et les patients continuent de présenter des risques cardiovasculaires.

De plus, la très grande majorité des traitements agit via le récepteur LDL (LDLR), et ne sont donc pas efficaces chez les patients présentant des mutations affectant ce récepteur.

De nouveaux traitements, plus efficaces et indépendants du LDLR, sont donc nécessaires pour améliorer la prise en charge des patients.

De nouveaux traitements prometteurs

Deux nouveaux traitements prometteurs et indépendants du LDLR sont désormais disponibles pour les patients atteints d’HoFH :

• Le lomitapide est un médicament qui bloque l’action d’une protéine appelée « protéine microsomale de transfert des triglycérides », impliquée dans la fabrication des lipoprotéines riches en triglycérides au niveau de l’intestin et du foie. Dans une étude de phase 3, le lomitapide a montré qu’il pouvait réduire efficacement la concentration de LDL-cholestérol. Un régime très pauvre en graisses est cependant nécessaire pour bien tolérer le traitement.

• L’évinacumab est un anticorps monoclonal qui cible une protéine appelée angiopoïétine-like 3, impliquée dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. Dans un essai de phase 3, ce traitement a montré une réduction de 50 % de la concentration du LDL-cholestérol.

Dans ces études, ces traitements n’ont pas encore montré d’effet direct sur les événements cardiovasculaires, probablement à cause de leur courte durée, mais la baisse significative du LDL-cholestérol est très prometteuse.

Une vigilance accrue des médecins généralistes et cardiologues

L’HoFH est une maladie rare peu connue des médecins, y compris les cardiologues, pourtant souvent les premiers à voir les patients. Les auteurs insistent sur l’importance de repérer certains signes : une concentration très élevée de « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol) (> 400 mg/dL ou10 mmol/L) chez de jeunes patients, des maladies cardiovasculaires précoces ou des antécédents familiaux d’hypercholestérolémie ou de décès cardiaque précoce.

Dans ces situations, il est essentiel d’orienter le patient vers un spécialiste des lipides pour confirmer le diagnostic génétique, démarrer les traitements adaptés et organiser une prise en charge multidisciplinaire. Le dépistage familial permet également de détecter tôt les membres affectés, notamment les enfants, pour prévenir des dégâts irréversibles sur les vaisseaux.

Une nouvelle ère pour la prise en charge de l’HoFH

L’apparition de thérapies indépendantes du LDLR offre désormais une réduction puissante du cholestérol et, pour la première fois, des alternatives réalistes à l’aphérèse des lipoprotéines. L’identification précoce et la mise en place rapide de ces traitements sont essentielles pour changer le cours de cette maladie grave.

Un grand merci aux auteurs de cette publication, et tout particulièrement au Pr Sophie BELIARD ainsi qu'à l’ensemble de l’équipe du centre CEDRA de l’AP-HM, pour leur engagement dans l’amélioration de la prise en charge des patients.

Pour aller plus loin : lien vers la publication