Le déficit en l’hormone thyréostimulante (TSH, Thyroid-stimulating hormone) congénital se manifeste par une hypothyroïdie (déficit en hormones thyroïdiennes, voir le schéma). C'est une maladie rare prise en charge par le Centre de référence des Maladies rares d'origine Hypophysaire HYPO, coordonné à Marseille par le Pr Thierry Brue.

Cette hypothyroïdie congénitale centrale peut être dûe à des mutations sur différents gènes : 

- soit impliqués dans la biosynthèse de la TSH, telle que la sous-unité béta de TSH (lien orphanet) 

- soit participant de façon plus générale au développement et la fonction de l’hypophyse. La TSH n’est alors pas la seule hormone de l’hypophyse manquante. Grâce notamment à la large cohorte internationale GENHYPOPIT de patients recrutés entre 1995 et 2015, il a été mis en évidence que le défaut vient souvent de mutations sur des gènes codant pour des facteurs de transcription. 

De nouvelles données du centre de Marseille sur cette cohorte GENHYPOPIT ont récemment été publiées, mettant en évidence des causes génétiques de ce déficit. 

Financée par une bourse ANR et par l’ADEREM, l’étude a porté sur un groupe hétérogène de 64 patients de la cohorte : ceux-ci présentaient un déficit en TSH soit « isolé », soit associé à un déficit de l’hormone de croissance hypophysaire. 

Des analyses génétiques ont été effectuées sur les échantillons sanguins des patients (cas index) et de la parenté. Le séquençage de nouvelle génération (NGS, haut-débit) a été réalisé pour un panel de gènes candidats, sur l’ensemble des échantillons. Les variants décelés ont été classés selon un score de pathogénicité, et d’autres techniques d’analyses génétiques ont précisé les résultats :

 Sur les 64 cas analysés, une cause génétique a été identifiée chez 26,5% des patients. 

 Parmi les variants pathogènes ou probablement pathogènes, 42% se situaient sur IGSF1 (immunoglobulin superfamily member 1) : il s’agissait de 6 nouvelles mutations non encore rapportées sur ce gène.

Le déficit du gène IGSF1 avait été associé à l’hypothyroïdisme chez la souris et l’humain. Cette étude montre maintenant, pour la première fois, qu’une mutation sur IGSF1 est en fait la cause génétique la plus fréquente d’un déficit en l’hormone stimulant la thyroïde. 

Pour l’établissement du diagnostic moléculaire, ces données incitent donc à analyser en premier lieu si une mutation de IGSF1 est la cause génétique de ce déficit. 

D’autres études sont en perspective : 

- pour identifier les autres facteurs impliqués avec IGSF1 dans la maladie. En effet les patients mutés sur IGSF1 présentaient des phénotypes hétérogènes

- pour trouver le diagnostic moléculaire des 73,5% de patients chez qui cette approche, limitée à un panel de gènes, n’a pas permis d’identifier de cause génétique

Comme proposé par les auteurs, l’utilisation du séquençage haut-débit sur l’ensemble du génome et des ARN messagers (les intermédiaires entre les gènes et les protéines) devrait permettre de mettre en lumière d’autres caractéristiques moléculaires de cette maladie rare. 

• Publication : IGSF1 mutations are the most frequent genetic aetiology of thyrotropin deficiency par Fourneaux R, Reynaud R, Mougel G, Castets S, Bretones P, Dauriat B, Edouard T, Raverot G, Barlier A, Brue B, Castinetti F, Saveanu A. Eur J Endocrinol. 2022 Nov 3;187(6):787-795. doi: 10.1530/EJE-22-0520. Lien Pubmed

Financement : bourse ANR GENOPAT 2008 ‘MDPHD’ de l’Institut MARMARA Institute (Aix Marseille University), and de ADEREM (Association pour le développement des recherches biologiques et médicales au centre hospitalier régional de Marseille).

Lien Instructions prélèvements GENHYPOPIT