Publiée dans la revue New England Journal of Medicine, une étude clinique de phase 3, appelée INDIGO, démontre l’intérêt de l’obexelimab dans le traitement de la maladie liée aux IgG4. Le Centre de Référence des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques et des pathologies infiltratives et fibrosantes associées aux IgG4, coordonné par le Pr Nicolas Schleinitz à l’AP-HM, a contribué à cette étude majeure.

Dans la maladie liée aux IgG4, un dérèglement du système immunitaire entraîne l’accumulation de certaines cellules immunitaires dans les tissus. Cette réaction provoque une inflammation persistante ainsi qu’une cicatrisation excessive des tissus, appelée fibrose. Ce phénomène implique notamment les lymphocytes B, des cellules immunitaires chargées de produire des anticorps. Ces derniers deviennent alors anormalement actifs et interagissent de manière excessive avec d’autres cellules du système immunitaire, contribuant au développement de l’inflammation, de la fibrose et des lésions des organes.

Ces manifestations peuvent conduire à la formation de masses ou de gonflements ressemblant à des tumeurs et pouvant être confondus à tort avec des cancers. La maladie peut toucher de nombreux organes et notamment le pancréas, les reins, les poumons, les glandes salivaires et les voies biliaires. L’inflammation peut également provoquer un épaississement ou un rétrécissement des vaisseaux sanguins.

L’évolution de la maladie associée aux IgG4 est généralement lente et progressive : les symptômes peuvent apparaître de façon discrète et évoluer pendant plusieurs années avant que le diagnostic ne soit posé. Ainsi, environ 6 patients sur 10 présentent déjà des dommages irréversibles au niveau des organes lorsque la maladie est identifiée.

La maladie liée aux IgG4 concerne surtout les adultes d’âge moyen et les personnes âgées. Elle touche davantage les hommes que les femmes, avec une fréquence environ deux fois plus élevée chez les hommes selon les études réalisées dans différents pays.

A l'AP-HM, les patients atteints de cette pathologie sont pris en charge au sein du centre de référence des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques et des pathologies infiltratives et fibrosantes associées aux IgG4 (CeRAINOM-IgG4). Ce centre est rattaché au département de médecine interne, dirigé par le Professeur Nicolas Schleinitz, et est situé à l'hôpital de la Timone.

L'équipe du centre de référence des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques et des pathologies infiltratives et fibrosantes associées aux IgG4

Composé d’une équipe spécialisée, le centre bénéficie d’une labellisation nationale pour son expertise dans la maladie associée aux IgG4. Il a notamment pour mission d’assurer la coordination d’un réseau national dédié au diagnostic, au suivi des patients et au développement de la recherche clinique dans cette pathologie, en collaboration avec plusieurs centres experts en France, à Dijon, Bordeaux, Lyon, Paris et Lille.

Le centre et ses partenaires ont participé à une étude internationale récente publiée dans le New England Journal of Medicine, évaluant une nouvelle approche thérapeutique dans la maladie liée aux IgG4. Les résultats obtenus mettent en évidence le potentiel d’un nouveau traitement, l’obexelimab, comme nouvelle option de traitement pour cette pathologie.

Recherche de nouveaux traitements

Les glucocorticoïdes sont des médicaments qui reproduisent l’action du cortisol, une hormone naturellement produite par les glandes surrénales. En diminuant l’inflammation et en régulant l’activité du système immunitaire, ils constituent actuellement le traitement de référence de la maladie associée aux IgG4 et permettent une amélioration des symptômes chez la majorité des patients.

Cependant, leur efficacité peut être temporaire : après l’arrêt du traitement, 30 à 60 % des patients présentent une rechute dans les mois suivants. De plus, une utilisation prolongée des corticoïdes peut entraîner des effets indésirables importants.

Afin de limiter l’exposition aux glucocorticoïdes, d’autres traitements visant à contrôler l’activité du système immunitaire, comme le rituximab ou l’inébilizumab (qui ciblent et font disparaitre les lymphocytes B dans le sang), peuvent être utilisés. Néanmoins, il reste nécessaire de développer de nouvelles thérapies capables de maintenir une rémission durable, de préserver les fonctions des organes atteints, de réduire la dépendance aux glucocorticoïdes et si possible de limiter les effets sur le système immunitaire et le risque d’infections.

Dans cette étude, les chercheurs ont évalué l’obexelimab, un anticorps conçu pour contrôler l’activité des lymphocytes B et les inhiber, sans les supprimer complètement. Ce traitement permet de limiter leur multiplication, leur transformation en cellules productrices d’anticorps ainsi que certaines de leurs fonctions impliquées dans l’inflammation.

Contrairement aux traitements qui entraînent une disparition complète et prolongée des lymphocytes B, l’obexelimab provoque seulement une diminution temporaire de leur activité et de leur nombre, avec un retour rapide à un niveau normal après l’arrêt du traitement.

Dans l’essai INDIGO, les chercheurs ont donc étudié l’efficacité et la tolérance de l’obexelimab chez des patients atteints de la maladie liée aux IgG4.

Une étude clinique de phase 3

Promue par Zenas BioPharma, cette étude a été menée entre janvier 2023 et novembre 2024 dans 114 centres répartis dans 19 pays. Elle a inclus des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’une maladie associée aux IgG4 active, avec une atteinte d’un ou de plusieurs organes.

Dans un premier temps, tous les patients ont reçu un traitement par glucocorticoïdes afin de contrôler la maladie. Les 194 patients dont l’état était stabilisé ont ensuite été répartis aléatoirement en deux groupes pour recevoir par voie sous-cutanée soit de l’obexelimab, soit un placebo, une fois par semaine pendant 52 semaines (soit environ un an).

Dans les deux groupes, la dose de glucocorticoïdes a été progressivement réduite jusqu’à un arrêt complet à la 8ᵉ semaine.

Le principal objectif de l’étude était d’évaluer le délai avant la première poussée de la maladie nécessitant un traitement, selon l’évaluation de l’investigateur et la confirmation par un comité indépendant d’experts.

L’obexelimab, un traitement prometteur

Les résultats montrent que le délai avant la première poussée de la maladie nécessitant un traitement était significativement plus long avec l’obexelimab qu’avec le placebo. Des rechutes ont été observées chez 26 patients (26,8 %) dans le groupe obexelimab, contre 53 patients (54,6 %) dans le groupe placebo.

L’obexelimab a également montré un bénéfice significatif par rapport au placebo pour l’ensemble des critères évalués, notamment en termes de rémission complète à 52 semaines (37,1 % contre 19,6 %) et de réduction de l’exposition aux glucocorticoïdes, avec une dose cumulée de traitement plus faible (329,5 mg contre 929,8 mg).

Concernant la sécurité, des événements indésirables graves ont été rapportés chez 10,3 % des patients traités par obexelimab, contre 18,6 % des patients recevant le placebo, et en particulier pas plus d’épisodes d’infections.

Ainsi, cet essai de phase 3 montre que l’obexelimab permet de diminuer significativement le risque de rechute et de réduire l’exposition aux glucocorticoïdes chez les patients atteints de maladie associée aux IgG4, par rapport au placebo, sans entraîner d’augmentation des événements indésirables graves.

Grâce à son mécanisme d’action innovant ciblant l’activité des lymphocytes B sans les dépleter, et à son administration sous-cutanée pouvant être réalisée à domicile, l’obexelimab représente une approche thérapeutique prometteuse pour améliorer la prise en charge de cette maladie chronique.

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