Les centres de référence des maladies rares (CRMR) rassemblent des équipes hospitalières spécialisées, disposant d'une expertise reconnue dans une pathologie rare ou un ensemble de pathologies rares. En général, plusieurs centres, dédiés à une même maladie, sont répartis sur l'ensemble du territoire. Ce réseau comprend un site coordonnateur, des sites constitutifs et des centres de compétences (CCMR).

Les centres de référence et de compétence maladies rares sont labellisés tous les 5 ans par la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS). Le dernier arrêté concernant la labellisation est paru dans le bulletin officiel du 29 décembre 2023 et couvrira la période de 2023 à 2028. Lors de cette dernière campagne, le centre de  de référence du syndrome de MARFAN, maladies apparentées et maladies aortiques rares (MARFANS) a à nouveau été labellisé centre de référence maladies rares constitutif. Le Dr Bal, coordonnateur du centre, et son équipe ont accepté de nous présenter son organisation et son fonctionnement.

Le centre MARFANS, une expertise dédiée au syndrome de MARFAN, syndromes apparentés et maladies aortiques rares

L’équipe du centre de référence MARFANS de l’AP-HM, avec ses experts pour la pédiatrie et l’adulte

Le centre MARFANS prend en charge des patients atteints du syndrome de MARFAN mais aussi de syndromes apparentés et de maladies aortiques rares. Ces maladies peuvent se présenter soit comme une maladie syndromique touchant l’aorte, les artères et d’autres systèmes extra-cardiovasculaires, soit comme une affection familiale ou sporadique de l’aorte et des vaisseaux sans autre atteinte systémique (on parle alors de maladie aortique non syndromique).

Le syndrome de MARFAN est une maladie génétique rare qui touche le tissu conjonctivo-élastique et entraîne des anomalies dans divers systèmes ; notamment au niveau des yeux, du cœur, des vaisseaux sanguins, du squelette et des poumons. Sa prévalence est estimée à une personne sur 5 000, soit environ 12 000 personnes en France. Il résulte de mutations dans le gène FBN1 responsable de la production de la Fibrilline-1, une protéine de la matrice extracellulaire qui participe aux propriétés élastiques de la paroi mais aussi à la régulation du vieillissement pariétal par la voie de signalisation du TGFb. Cette protéine est particulièrement importante pour des organes tels que les valves cardiaques, l’aorte, les artères, la peau, les poumons, les yeux et le squelette. Les mutations pathogènes entraînent un vieillissement prématuré des organes et une dégradation de la structure des tissus, ce qui se traduit au niveau de l’aorte par une altération précoce de la distensibilité et de l’épaisseur de la paroi. En conséquence, la paroi de l’aorte, la principale artère du corps, se dilate progressivement, ce qui provoque l’apparition d’un anévrisme exposant à un risque de déchirure, connu sous le nom de dissection aortique.

Les patients souffrant du syndrome de MARFAN sont généralement de grande taille, longilignes, et présentent des symptômes caractéristiques tels que des troubles ophtalmologiques (comme l'ectopie du cristallin ou la myopie sévère), des anomalies orthopédiques (déformation du sternum, scoliose sévère, pieds plats en valgus) et l’apparition d’un emphysème pulmonaire responsable de pneumothorax.

MARFANS, un centre de référence constitutif à coordination unique

Le centre MARFANS fait partie de la filière de santé des maladies vasculaires rares à atteintes multisystémiques, FAVA-MULTI. Cette dernière s’articule autour de 6 centres de référence coordonnateurs, 8 sites constitutifs et 91 centres de compétences. En ce qui concerne les centres d’expertise sur le syndrome de MARFAN, maladies apparentées et maladies aortiques rares, l’organisation est la suivante :

- 1 centre de Référence Coordonnateur :

Paris, Hôpital Bichat - Pr Guillaume JONDEAU

- 3 centres de Référence Constitutifs :

Lyon – Dr Alexandre GUILHEM;

Marseille – Dr Laurence BAL-THELOEYRE

Toulouse – Dr Yves DULAC

- 10 Centres de compétences :

Bordeaux –  Dr Sophie NAUDION ; 

Caen – Dr Laurent CHAUSSAVOINE ; 

Dijon – Pr Laurence FAIVRE-OLIVIER; 

La Réunion – Dr Marta SPODENKIEWICZ; 

Lille – Dr Pascal DELSART; 

Nancy – Pr Stéphane ZUILY; 

Nantes – Dr Laurianne LE GLOAN; 

Nîmes – Dr Philippe KHAU VAN KIEN; 

Rennes – Pr Sylvie ODENT; 

Strasbourg – Pr Dominique STEPHAN

Le centre MARFANS de l’AP-HM est dirigé par le Dr Laurence BAL et est situé au sein du Centre Aorte de l'hôpital de la Timone, avec lequel il travaille en étroite collaboration dans le cadre des soins et de la recherche clinique. Cette coopération se manifeste par des réunions de concertations pluridisciplinaires régionales (RCP) communes, ce qui favorise directement la prise en charge thérapeutique des patients.

Le CRMR MARFANS accueille à la fois des adultes (sous la direction du Dr BAL) et des enfants (sous la direction du Dr Sarab AL DYBIAT et du Pr Caroline OVAERT). Les patients peuvent être adressés au centre MARFANS par différentes voies :

• Après un événement aortique majeur, mettant en jeu le pronostic vital, tel qu'une dissection aortique (déchirure de la paroi de l’aorte).

• En présence de signes cliniques évocateurs du syndrome de MARFAN ou d'autres maladies aortiques rares, comme un phénotype marfanoïde (grande taille, scoliose, myopie), une dilatation de l’aorte, ou des pneumothorax récidivants.

• Dans le cadre d’un dépistage familial, lorsqu'un membre de la famille est déjà atteint de cette maladie.

Le centre MARFANS offre un accompagnement global des patients en mobilisant une équipe composée de spécialistes adultes et pédiatriques : des généticiens, des cardiologues et médecins vasculaires, des endocrinologues, des orthopédistes, des chirurgiens cardiovasculaires, des radiologues, des ophtalmologues, un gynécologue, un chirurgien viscéral, des rhumatologues, une psychologue, des infirmières coordinatrices, une assistante sociale et un chef de projets cliniques.

Il organise des consultations pluridisciplinaires pour le diagnostic, le suivi, le dépistage familial et l’évaluation des cas complexes en vue d'une prise en charge chirurgicale. Cette approche de coordination permet de mutualiser les ressources et de renforcer la visibilité du CRMR.

Ainsi, lors d'une même journée, chaque patient, qu'il soit enfant ou adulte, bénéficie d'une consultation en génétique médicale, suivie d'une évaluation clinique spécialisée auprès des médecins référents. Selon les besoins, une consultation en rhumatologie ou en chirurgie orthopédique infantile est également programmée. De plus, une psychologue est rattachée au CRMR pour soutenir les patients.

Par ailleurs, le CRMR entretient des liens avec le centre de référence national pour le syndrome de MARFAN et ses formes apparentées, situé à l'Hôpital Bichat et dirigé par le Pr Jondeau. Il collabore également avec le centre de référence pour les maladies vasculaires rares, qui se trouve à l'Hôpital européen Georges-Pompidou et est coordonné par le Pr Jeunemaitre. Ces CRMRs sont responsables de la réalisation des études génétiques en biologie moléculaire.

Le Centre MARFANS : un acteur clé dans la recherche clinique sur les maladies aortiques

Le CRMR MARFANS joue un rôle important dans la recherche fondamentale et se distingue en tant que leader au sein du réseau national dans l’étude des mécanismes physiopathologiques des maladies aortiques et artérielles liées aux mutations du gène ACTA2. Ce dernier est le principal gène impliqué dans les maladies aortiques héréditaires non syndromiques. Il code pour une protéine appelée α-actine, présente dans les cellules musculaires vasculaires (CMLVs), dont plusieurs fonctions sont déjà connues. En particulier, cette protéine participe aux fibres de stress des CMLVs, et elle joue un rôle crucial dans la réponse contractile liée aux contraintes biomécaniques imposées à la paroi aortique et dans l’homéostasie vasculaire. Lorsque ce gène subit une mutation, les CMLVs présentent une altération fonctionnelle qui conduit soit à la mort cellulaire, soit à une dédifférentiation cellulaire.

Le projet Familial Aortopathies and Cellular Explorations (FACE), mené par le Dr Bal en collaboration avec l’équipe du Dr Stéphane Zaffran à l’Institut Marseille Medical Genetics (MMG), explore précisément le rôle du gène ACTA2 et l'impact de ses mutations sur le fonctionnement des cellules musculaires de l’aorte.

L’une des premières études du projet FACE se concentre sur l’analyse des correlations entre génotypes et phénotypes liés aux mutations du gène ACTA2. Cette étude couvre un large éventail, allant de l’observation clinique à l’exploration fondamentale, dans le but de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.

Le CRMR MARFANS développe ainsi différents modèles cellulaires, notamment des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) dérivées de patients, par reprogrammation des PBMCs de patients (Cellules mononuclées du sang) en cellules souches pluripotentes, elles-mêmes différenciées en VSMCs. Ces modèles permettent de mener des analyses fonctionnelles des cellules exprimant une α-actine mutée.  La correction de la mutation est ensuite réalisée in vitro, complétant le panel de modèles cellulaires utilisés pour mieux comprendre l’impact de l’environnement génétique sur la pénétrance incomplète des variants du gène ACTA2.

Un autre projet innovant en cours consiste à créer un modèle 3D d’aortes de patients, grâce à une technologie appelée « aorte sur puce ». Ce modèle permettra d'étudier les aortes dans des conditions de perfusion et de tester le repositionnement de molécules thérapeutiques.

Enfin, le CRMR MARFANS s'apprête à publier les résultats de la plus grande cohorte prospective française de patients ayant été reçus en consultation de cardiogénétique après une dissection aortique aiguë traitée en service de chirurgie cardiaque et vasculaire. Ces résultats révèlent l’importance capitale du diagnostic étiologique des maladies aortiques, avec des implications majeures pour la santé publique et le dépistage des apparentés. Ils sont également essentiels pour l’élaboration des projets thérapeutiques personnalisés des patients, notamment en ce qui concerne le choix du type et du moment de l’intervention chirurgicale.

Un programme d’éducation thérapeutique dédié au syndrome de MARFAN

Afin d’accompagner au mieux les patients, le CRMR a mis en place un programme d’éducation thérapeutique orienté sur la Transition enfant-adulte et intitulé Marfan Transition Grand-Sud. Il se déroule sous la forme d’Ateliers au sein de L’appart, le même jour que la consultation pluridisciplinaire de transition.

Ce programme est destiné aux adolescents et jeunes adultes diagnostiqués avec un syndrome de MARFAN et apparentés, et âgés de 15 à 25 ans, moment clé où l’autonomie et l’estime de soi sont particulièrement importantes pour construire ses projets personnels. L’objectif principal est de devenir un acteur éclairé de son parcours de soin. En d’autres termes, ce programme vise à renforcer l’autonomie des patients dans le suivi médical, à améliorer leur qualité de vie et à les aider à mieux gérer leur maladie au quotidien.

Le programme ETP se décline essentiellement en 3 ateliers dont certains sont individuels et d’autres collectifs.

1. Atelier « Estime de soi »
   • Poser un regard positif sur soi
   • Confiance en soi
   • Mieux communiquer

2. MARFAN c'est quoi ?
   • connaître la maladie, son évolution, et ses traitements
   • MARFANS et projet d’enfant (risque de transmission, préparer une grossesse)

3. Bouger, oui mais comment ? Aborder l’importance de l’activité physique adaptée

4. Atelier « La place des aidants au cours de la Transition » destiné aux familles.
    

Le centre MARFANS est également partenaire de deux associations engagées auprès des patients :

Association MARFANS

Association ADA : association des patients atteints de dissection aortique.

Merci à toute l’équipe pour son engagement au quotidien auprès des patients !

Pour plus d’informations sur les formes familiales d’anévrisme et de dissection de l’aorte thoracique et leurs prises en charge: http://fr.ap-hm.fr/site/centre-aorte-timone/centre-de-reference-marfan-et-apparentes