Pour faciliter le diagnostic moléculaire non invasif du syndrome de McCune-Albright (SMA), le laboratoire de biologie moléculaire GEnOPé du Pr Anne Barlier utilise la digital droplet PCR, une technique ultrasensible qui permet de détecter des mutations rares et d’améliorer la prise en charge des patients.

Le syndrome de McCune-Albright (SMA) est une maladie génétique rare qui touche principalement le squelette, la peau et certaines glandes endocrines. Il se caractérise notamment par une dysplasie fibreuse osseuse (DFO), pouvant entraîner des déformations osseuses, des taches pigmentées cutanées dites « café au lait » ainsi que des troubles endocriniens, tels qu’une puberté précoce. Sa prévalence est estimée entre 1/100 000 et 1/1 000 000 d’individus.

À l’AP-HM, les patients atteints de SMA bénéficient d’une prise en charge multidisciplinaire, au sein du centre de compétence des dysplasies fibreuses des os et syndrome de McCune-Albright (DFO), dirigé par le Pr Pierre Lafforgue et le Dr Sophie Trijau, du centre de référence des maladies rares de l’Hypophyse (HYPO), sous la coordination du Pr Thierry Brue pour les adultes, avec le Pr Rachel Reynaud et le Dr Emeline Marquant comme référents pour la prise en charge pédiatrique endocrinologique, et le Dr Stéphanie Mallet en dermatologie.

Photo de certains membres de l'équipe e recherche. De gauche à droite : Pauline Romanet, Camille Giannetti, Arnaud Lagarde, Doriane Barets et Anne Barlier

Dans une publication récente, coordonnée par le Dr Pauline Romanet, médecin biologiste, et Camille Giannetti, interne de 2^e année de DES de biologie médicale comme premier auteur, les chercheurs ont dressé le bilan de 11 ans d’analyse de patients atteints de SMA en utilisant une technologie innovante de détection des mutations.

Une maladie génétique non héréditaire et très variable

Le SMA est causé par une mutation du gène GNAS qui survient après la fécondation, au cours du développement embryonnaire. Il n’est donc pas héréditaire, les parents d’enfants atteints ne présentent pas de manifestations cliniques caractéristiques du syndrome et à ce jour, aucun cas de transmission d’un patient atteint à sa descendance n’a été rapporté.

L’étendue des tissus atteints dépend du moment où la mutation apparaît au cours du développement embryonnaire et des lignées cellulaires concernées. Plus elle survient tôt, plus le nombre de cellules porteuses est important, ce qui peut influencer la sévérité et l’expression clinique. Ce phénomène, appelé mosaïcisme, explique la grande variabilité des symptômes d’un patient à l’autre.

Le diagnostic du SMA est souvent complexe, surtout chez les enfants présentant une manifestation isolée. Il repose sur des critères cliniques, mais le délai entre l’apparition des premières lésions, souvent observées vers 3 ou 4 ans, et les autres signes entraîne en général un retard diagnostique important.

Pourtant, un diagnostic précoce est essentiel car il permet d’adapter la prise en charge thérapeutique, de prévenir ou limiter certaines complications, d’informer les patients et leurs familles et d’améliorer la qualité de vie grâce à un suivi médical approprié (PNDS SMA et dysplasie fibreuse 2022).

La confirmation génétique pourrait faciliter ce diagnostic, mais elle reste difficile, car les patients n’ont pas toujours de biopsie et que les mutations sont indétectables dans le sang selon les méthodes classiques. La détection dépend en effet du niveau de mosaïcisme dans le tissu analysé et de la sensibilité de la technique utilisée.

La digital droplet PCR pour détecter les mutations

Pour améliorer le diagnostic moléculaire du SMA, l’équipe a utilisé la digital droplet PCR (ddPCR), une technique ultrasensible de PCR quantitative. Cette méthode divise l’échantillon d’ADN en milliers de gouttelettes, chacune soumise à une réaction de PCR, permettant de détecter des mutations rares avec une grande précision.

Les chercheurs ont analysé les données cliniques et moléculaires de 405 patients adressés pour suspicion ou diagnostic clinique de SMA entre 2014 et 2025. Dans le laboratoire GEnOPé, deux mutations du gène GNAS (R201C et R201H) ont été recherchées par ddPCR à partir de prélèvements sanguins. Lorsque nécessaire, des analyses complémentaires ont été réalisées sur de l’ADN libre circulant, des prélèvements salivaires ou des tissus atteints.

Un patient était considéré porteur d’une mutation dès qu’au moins un échantillon analysé était positif. La ddPCR s’est révélée particulièrement efficace pour identifier des variants rares. Ces résultats ont été présentés les 4 et 5 juin 2026 lors des journées Klotz, un rendez-vous majeur en endocrinologie. À ce jour, l’équipe marseillaise est la seule à proposer la ddPCR en diagnostic de routine sur prélèvement sanguin, d’ADN circulant ou de salive pour le SMA.

Le diagnostic complexe des maladies mosaïques

Parmi les 405 patients testés, 89 (22 %) présentaient l’une des mutations GNAS recherchées : 52 avec R201C et 37 avec R201H. Cependant, aucune différence clinique significative n’a été observée entre les deux groupes.

L’étude montre que la détection des mutations dépend fortement du type d’échantillon analysé, reflétant le caractère mosaïque de la maladie. Le SMA illustre parfaitement la complexité et l’hétérogénéité des maladies mosaïques, tant sur le plan clinique que moléculaire.

Les auteurs soulignent que des cohortes plus larges permettraient d’obtenir des données plus robustes, afin de guider une prise en charge personnalisée et d’améliorer le suivi des patients atteints de ce syndrome rare.

Un grand merci à toute l’équipe du laboratoire GEnOPé et des centres maladies rares impliqués pour leur travail visant à améliorer la prise en charge des patients.

Pour plus d’informations, vous pouvez consulter la publication